Im Naturpark Rothaargebirge, drei Kilometer nordöstlich von Winterberg, liegt der Ruhrkopf, Hier entspringt die Ruhr auf 674 Meter Höhe über Normalnull. Oberhalb der Quelle verläuft die Rhein-Weser-Wasserscheide. Die hier entsprungenen Bäche münden nicht wie die Ruhr im Rhein, sondern durch Orke, Eder und Fulda in der Weser.
Mit Ausnahme der ersten zwanzig Kilometer, fließt die Ruhr weitestgehend in Ost-West-Richtung und wird dabei beidseitig von den Gebirgszügen des Rheinischen Schiefergebirges begrenzt.
Im Hochsauerlandkreis fließt die Ruhr zunächst an Olsberg, Bestwig und
Meschede vorbei in Richtung Arnsberg. Hierbei wird sie von zahlreichen kleinen Gebirgsflüssen gespeist. Hille, Neger, Gierskoppbach, Henne und Wenne fließen noch vor Arnsberg in den Fluss.
Bei Wickede knickt die Ruhr dann nach Westen ab und fließt von dort vorbei an Fröndenberg, Menden, Holzwickede, Iserlohn und Schwerte. In diesem Verlauf fließen Möhne, Henne und Baarbach in die Ruhr. Zudem überwindet sie hier bereits den größten Höhenunterschied und fließt bei Schwerte nur noch auf einer Höhe von 123 Metern über Normalnull.
Von Schwerte aus fließt die Ruhr weiter vorbei an den südlichen Stadtteilen Dortmunds, den begehrtesten Wohnlagen der Ruhrgebietsmetropole und der Hohensyburg, die oberhalb der Ruhr liegt. Am gegenüberliegenden Ufer bei Hagen münden die Lenne, der größte Nebenfluss der Ruhr, und die Volme in die Ruhr. Kurz danach passiert die Ruhr die ersten zwei Ruhrstauseen den Hengsteysee und den Harkortsee bei Herdecke. Am rechten Ufer des Harkortsees liegt die Stadt Wetter; etwas weiter flussabwärts die Stadt Witten, zwei ehemalige Industriezentren des Ruhrgebietes.
Die Ausläufer des Ardeygebirges sorgen für einen markanten Bogen im Ruhrverlauf und kündigen das südliche Ruhrgebiet an. Bevor die Ruhr bei Bochum durch den Kemnader Stausee fließt, einen weiteren Ruhrstausee, der vom Ruhrverband betrieben wird, mündet der Oelbach in der Ruhr.
Von Bochum-Dahlhausen bis nach Essen-Steele geht die Flussrichtung gen Westen, ehe sie dann wieder südwestwärts um Essen-Überruhr durch den Baldeneysee strömt, wo der Dalbach die Ruhr speist. Nachdem sie Essen-Werden hinter sich lässt, fließt sie nach dem Kettwiger Stausee nach Nordwesten um bei Mülheim an der Ruhr das Niederrheinische Tiefland zu erreichen. Hier ändert sie erneut die Fließrichtung nach Westen. Beim Zentrum von Mülheim an der Ruhr mündet der Rumbach
als letzter Nebenfluss im Ruhrverlauf in die Ruhr.
Bevor die Ruhr Duisburg erreicht, passiert sie die Südgrenze von Oberhausen.
Bei Duisburg-Ruhrort mündet die Ruhr auf 20,2 Metern über Normalnull in den Rhein.